HBV慢性化感染是引起肝硬化和肝细胞癌等终末期肝病的重要原因，2019年全球约有2.96亿慢性HBV感染者，HBV感染及病发症死亡人数约82万，全球乙型和丙型肝炎每天的新发感染病例有近8000 

例。目前我国约有8000万HBV携带者，占全球HBV携带者总人数的三分之一，为国家造成了严重的医 

疗和经济负担。然而，已批准的HBV治疗药物对CHB患者的治愈率十分有限，发展新型治疗药物/策略迫在眉睫。大量临床前和临床研究结果显示，目前单一靶点/药物治疗方式均难以实现对HBV的治愈，如何突破传统单一靶点治疗的限制，高效抑制HBV/HBsAg载量，同时重塑宿主免疫微环境是该领域亟待解决的关键问题。

药物递送系统通过利用多学科交叉手段将药物有效地递送到目的部位，有效的递送载体可使药物在体内的代谢过程发生明显变化，延长药物的体内循环半衰期，提高药物的稳定性，提高药物的生物利用度，可以提高靶区药物浓度，减轻药物的毒副作用，降低或延缓病毒耐药性的发生。项目需求包括：1）治疗靶点：包含至少两个治疗靶点，综合考虑病毒因素和宿主因素；2）载体系统构建：连接多靶点治疗，实现功能一体化。生物相容性良好，载体尺寸可控，易负载药物，可通过调节颗粒尺寸以优化递送效果及体内循环时间；3）治疗评价体系：建立HBV药物评估至少两种动物模型，包括复制模型，能够在肝脏和血清中检测到完整的病毒颗粒、HBV DNA和HBsAg，能够模拟CHB病人持续病毒血症和免疫耐受状态，适合用于评价抗HBV免疫治疗药物；感染发病模型，于评价包括新型抗HBV药物在内的多种肝病药物的治疗效果。以上各动物模型满足HBV感染、致病机理的研究，同时，是进行抗HBV新药物、新方法开发、验证和机制研究的重要动物模型。

前期研究已验证HBsAg特异性中和抗体治疗对慢乙肝模型小鼠病毒载量具有明显抑制作用，但随血清抗体浓度下降出现病毒载量反弹；单独使用免疫激动剂可激活部分免疫细胞，但无法实现对血清HBsAg直接有效的抑制和清除。前期工作通过建立以细胞膜囊泡为载体的蛋白递送体系，利用分子自组装技术实现天然细胞膜的囊泡化，其表面展示抗体可维持和提高结构稳定性及高效生物活性；囊泡类似脂质体的成分和结构易负载小分子药物，从而以单一递送体系实现多功能集成，进而调节和激活宿主抗病毒免疫应答。

复旦中山厦门医院是复旦大学和厦门市合作建设的重大民生项目，是全国首批首家揭牌的国家区域医疗中心项目。院内生物治疗中心以《药品生产质量管理规范》（GMP）的基本原则和要求为依据进行设计和建造，总建筑面积约1400平方米，主要分为中心实验室、细胞制备区、质量控制区、产品储存区及辅助功能区。实验室配有多个功能划分的细胞间，配有生物安全柜、超净工作台、荧光显微镜、培养箱等设备，可开展本项目工程细胞构建、规模培养相关实验。此外，配备有细胞及其衍生囊泡研究设备，包括全自动多功能细胞处理系统、细胞扩增仪、Maxcyte临床级/研究级电转仪、高通量基因测序仪、生物学辐照仪、数字PCR仪、全自动流式细胞分选仪和分析仪等为细胞治疗实验的开展提供了坚实的保障。 

建立降低体内病毒抗原负荷并逆转宿主免疫抑制的生物制剂，实现针对“病毒—免疫系统”双重靶点的抗HBV新方法，为阐明病毒抗原载量和抗病毒免疫耐受的内在关系提供信息和科学依据。在具有国际影响力的学术期刊发表高水平论文，申请发明专利。

慢乙肝患者体内高病毒载量和免疫耐受相互影响，制剂所集成的两个功能模块对病毒和免疫细胞形成交互调控，发挥双重抗病毒作用。为探索抗体功能优化、功能集成性抗原捕获、递送及免疫活化载体的设计提供新的思路，项目的顺利实施有望打破传统单靶点治疗的困境，克服高病毒负荷下难以逆转免疫耐受状态的问题，为探索抑制病毒载量与激活免疫应答之间的内在关系，实现慢乙肝功能性治愈提供新方案和科学依据。

具备良好的实验条件和研究所需的专业实验室和各种设备，在病毒学基础研究和临床转化领域、医用生物材料、病毒学、递药载体构建等相关领域具有很好的研究基础。在HBV等病原体研究方面，具备HBV细胞及动物研究模型、较全面的实验动物学、病毒学和免疫学的研究手段；在药物递送体系设计方面，具备构建蛋白/多肽药物递送纳米载体系统，掌握载体表面修饰等技术方法，以及各种先进的分析测试表征手段。项目完成时限为24个月。

知识产权与成果转化归属：

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