(1)具体技术难题或发展瓶颈

    索马鲁肽是全球第一个也是唯一一个口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂药物,索马鲁肽片剂已获得美国FDA批准,用以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制,目前全球销售额约40亿美元。其中,索马鲁肽中间体-索马鲁肽侧链(式1)用于合成索马鲁肽原料药。项目针对索马鲁肽侧链关键中间体十六酸双酯水解过程选择性较低，双酯易于水解的问题，将采用脂肪水解酶来调控其水解选择性，精确控制十六酸双酯单水解，以此来提高收率和产品纯度、提高生产效率、降低能耗和成本。

（2）技术攻关的方向

A、不同脂肪水解酶对十六酸双酯水解的影响

脂肪水解酶具有区域选择性、抑制性，酶的底物专一性取决于酶分子结构，因此为了提高十六酸双酯水解选择性，利用高通量筛选技术，考察不同水解酶对其水解的影响，能够抑制双酯水解，促进单酯水解，即为最优水解酶。

B、不同反应体系对脂肪水解酶活性和选择性的影响

脂肪水解酶在水相、有机相以及非均相体系中表现出的活性不同，本项目将考察在水相、非均相以及油相体系中，水解酶对十六酸双酯和单酯的选择性有何变化。

C、水解酶最适作用温度和热稳定性考察

大多数脂肪水解酶作用温度较低，一般在30-60度，能够保持较高活力。为确定脂肪水解酶在何种温度范围下，其酶的活性和选择性最佳，本项目将研究其在不同温度范围下十六酸双酯和单酯水解比例。

D、水解酶最适作用PH和PH稳定性考察

脂肪水解酶的活力受PH 影响很大，PH 的变化可影响酶活性中心部位活性基团的解离，从而影响到酶与底物的结合。本项目将考察在不同PH范围下，脂肪水解酶的选择性和稳定性关系。

(3) 主要技术指标

A、筛选出具有高选择、高活性的脂肪水解酶1个，并确定其在最优反应条件下的PH、温度、反应体系等因素参数指标。

B、确立一套脂肪水解酶精确控制十六酸双酯单水解的技术方案，建立100L中试反应体系，完成十六酸双酯单水解工艺的试产运行。

C、脂肪水解酶作用下，单酯选择性能够达到95%。

福建未来药业有限位公司（以下简称公司）拥有一支与行业共同成长，生物酶及酶催化手性医药中间体技术研发经验丰富，善于把握客户和市场需求，具有很强创新能力和解决问题能力的创新创业团队，专业涵盖有机化学、药物化学、工业催化等专业、其中，博士1名，硕士3名，学士8名。从2017年8月成立至今，创业团队在生物酶及酶催化手性医药中间体研发、中试和工业量产方面，先后自主创新研发了医药中间体杂环取代吡啶氮氧化物的合成方法、苯并噻吩衍生物的催化合成方法、酶催化医药中间体制备用反应釜等行业关键技术。通过双方结合，可有效对接欧美先进的制药理念，快速嫁接符合国际市场发展新趋势，有效推进公司相关技术发展。

索马鲁肽是全球第一个也是唯一一个口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂药物，其中间体酯水解生成单酯的选择性很差,提纯困难,收率低,难以实现工业化。项目结合专利技术，选用具有独特底物特异性和立体选择性脂肪水解酶来催化十六酸双酯的水解进程，通过对其温度、时间及酶用量条件进行了优化，筛选出适合于使用脂肪酶的生产条件，步骤简洁，操作方便，工艺更为稳定，有利降低生产成本，为建立高稳定性的适于工业化生产的脂肪酶技术体系提供技术指导。

    项目筛选出具有自主知识产权高选择、高活性的脂肪水解酶1个，并确定其在最优反应条件下的PH、温度、反应体系等因素参数指标。建立立一套脂肪水解酶精确控制十六酸双酯单水解的技术方案，建立100L中试反应体系，完成十六酸双酯单水解工艺的试产运行，生产索马鲁肽中间体2 t,项目可实现总收益120万元，扣除生产成本90万元，新增利润30万元。

资质条件：国内外具有脂肪水解酶相关学科博士学位以上人员工作团队。

科研能力：近5年发表脂肪水解酶相关JCR一区以上期刊或授权国家发明专利团队。

项目时限：2024年9月至2025年12月。

产权归属：双方共同研发成果产权归双方共同所有。

利益分配：相关研发费用由福建未来药业有限位公司承担。