动物模型是支撑生物医药基础研究成果向临床转化的基石，特别是在重大及新发突发病原体的感染致病机制研究、疫苗和治疗药物的研发过程中发挥着不可替代的关键作用。人源化小鼠模型因具有高度还原人类组织生理学和免疫互作、克服常规动物模型与人类种属差异、高仿真模拟人类病理变化等优势已逐步成为现代生物医药研究中的必不可少的战略资源。经过数十年的发展，单一分子、细胞、组织和器官人源化的小鼠模型已获得较高的完成度。然而，由于当前在小鼠体内重建的人源免疫系统不够成熟，以及缺乏多细胞、多器官之间的协同与通讯，特别是实体器官与免疫系统的互作，目前大部分人源化小鼠模型难以完全模拟较为复杂的人类免疫病理生理学变化过程，在很大程度上限制了其应用范围和深度，特别是在感染性疾病宿主免疫应答、多器官衰竭治疗、疫苗保护机制研究和人源化抗体筛选等方面急需构建具有更高成熟度的人源免疫系统的新一代多器官人源化小鼠模型。

高水平发展新一代多器官人源化小鼠模型需要达成以下目标，包括但不限于：1.获得具有自主知识产权的免疫缺陷小鼠品系作为人源细胞、组织、器官移植的载体，同时该小鼠品系应将特定免疫细胞发育和分化相关的基因进行人源化改造，为人源免疫细胞提供更适宜的体内微环境。2.通过干细胞诱导分化、基因编辑、临床样本库、3D打印、类器官等技术和资源建立稳定可靠的人源细胞和组织供应链，长期支持开展比较大规模的动物模型构建实验及下游转化项目。3.针对皮肤、心、肝、脾、肾、肺、淋巴结、骨髓及外周免疫细胞发展相应的移植方案，以保证人源组织和细胞在小鼠体内具有更好的生长优势，持续定植和扩增超过三个月。4.植入小鼠体内的人源细胞和组织经过一段时间后应具备相应的结构和功能特点；譬如人肝细胞移植后可形成肝小叶结构、分泌人血清白蛋白、支持HBV、HCV、HDV、HEV、HCMV等具有严格人类种属特异性的病毒的感染。5.新构建的人源化小鼠模型体内至少具备两种及以上的人类器官（或相应的组织），以及人源免疫系统的共嵌合（n+1），对人源器官（组织）间通讯、人源器官与人源免疫系统互作进行功能性验证。6.重建的人源免疫系统应具有较高的嵌合率（流式检测外周血hCD45阳性细胞比例超过30%）和成熟度（可在HBV、SARS-CoV-2等重要及新发突发病毒感染后产生完整的抗体应答分泌成熟的IgG抗体，可分离到浆细胞用于人源抗体序列测序）；病毒疫苗接种后可检测到固有免疫、细胞免疫、训练免疫和体液免疫等不同维度的宿主免疫应答。7.小鼠体内嵌合的人源实体器官（组织）在病原体感染后能够出现与人类病人相似的组织病理学变化，譬如HBV感染可导致小鼠体内嵌合的人肝组织产生慢性炎症、纤维化、肝硬化或肝癌，SARS-CoV-2感染可导致小鼠体内嵌合的人肺组织导致细胞因子风暴、实质化病变和纤维化病变。8.通过化学药物、致癌食物饲养、基因编辑、病毒感染、病人肿瘤和免疫细胞共移植等方式构建具有复杂免疫微环境和治疗抵抗的人源化肿瘤小鼠模型可为发展新一代溶瘤病毒、细胞治疗和免疫检查点抗体等抗肿瘤药物提供更加精准的动物模型。

发榜单位研究团队从事人源化小鼠模型相关应用基础研究已逾十年，目前已基于PHH、iPSCs、HepaRG、hBMSCs等细胞肝内移植构建人肝单嵌合小鼠模型和人肝和免疫系统双嵌合小鼠模型，基于人肺组织、背根神经节、皮肤、胸腺等器官和组织经皮下或肾囊膜移植构建多种人源化小鼠模型，支持HBV、SARS-CoV-2、VZV、HCMV等病毒相关研究，系列成果发表在Gut、Nature Communications、Antiviral Research、Emerging Microbe and Infections、Theranostics等期刊，入选国家科技重大专项十三五优秀成果。团队为发展人源化小鼠模型技术体系建设了专用的SPF级动物房和ABSL-2实验室，购置IVC饲养笼具、显微操作机械臂、辐照仪、程序降温仪、活体成像仪、小动物麻醉机、生物安全柜等专用仪器设备。此外，团队主持建设的翔安创新实验室模型动物平台目前已建成第一期含450平方米SPF级动物实验室和100平方米ABSL-2实验室；团队参与建设的厦门大学生物安全三级实验室大楼已初步完工（含小动物ABSL-3实验室三间），正在积极申请CNAS认证认可。综上所述，团队已初步建立了完备的人源化小鼠研究和转化平台，初步具备承接相关科研合作、技术转化和规模化生产的能力。

团队正在开展的主要研究工作内容包括：1.构建具有自主知识产权的载体小鼠品系。 2.提升重建人源免疫系统的成熟度。3.基于干细胞多向分化潜能探索构建多器官人源化小鼠模型的新技术和新方法。4.拓展人源化小鼠模型在感染性疾病和肿瘤等非感染性疾病研究中的应用范围。

新一代多器官人源化小鼠模型的建立和完善有助于进一步提升对重大及新发突发感染性疾病的基础认知，特别是在“X疾病”暴发的情况下迅速明确病原体在不同类型人源细胞和组织中的嗜性和致病性，为制定防控措施和发展靶向药物提供关键科学依据。在此基础上构建新一代人源化肿瘤小鼠模型可为发展新一代抗肿瘤药物和个性化治疗提供更精准的动物模型。此外，随着重建人源免疫系统成熟度的逐步提升，人源化小鼠模型可为疫苗、抗体和免疫治疗药物的研发、药效学评价提供关键支撑，有助于全面提升此类研究成果的临床转化效率。

为保证本项目顺利实施，应征方应具备以下条件，包括但不限于: 1.在硬件方面，应征方需具备超过200平方米以上的SPF级动物房，以及100平方米以上的ABSL-2实验室（特殊情况下，可经协商由发榜单位提供实验场地和设施）。2.在研究人员方面，应征方需具备超过8名以上长期从事动物模型研究的全职工作人员，其中高级职称至少1人，中级职称至少2人。3.在科研能力方面，应征方主持需成功构建3种及以上不同类型的人源化动物模型，其中至少一种为人源免疫细胞嵌合的动物模型。需提供已发表论文（含接收）或已授权专利作为证明材料。4.项目时限为立项后3年内（如有特别重大发现或进展可与发榜单位协商延长1-2年）获得至少5种具有自主知识产权的免疫缺陷载体小鼠，发现并验证能够调控人源免疫系统重建的关键机制和分子，成功构建至少3种具有较高成熟度人源免疫系统的多器官人源化小鼠模型，其中至少1人源化小鼠模型种能够针对特定病毒或肿瘤抗原产生较为完整的人源免疫应答（譬如产生显著的特异性人源IgG应答，或者基于该模型成功筛选到人源抗体序列）。项目存续期内，揭榜单位需向发版单位提供至少300只人源化小鼠用于性能验证和小规模测试。5.项目产权归属和利益分配要求: 发榜单位占70%，揭榜单位占30%，双方共同开发和使用该项目取得的技术专利和科研成果。